BELATACEPT et résultats à long terme en transplantation rénale
Flavio Vincenti, M.D., Lionel Rostaing, M.D., Ph.D., Joseph Grinyo, M.D., Ph.D., Kim Rice, M.D., Steven Steinberg, M.D., Luis Gaite, M.D., Marie-Christine Moal, M.D., Guillermo A. Mondragon-Ramirez, M.D., Jatin Kothari, M.D., Martin S. Polinsky, M.D., Herwig-Ulf Meier-Kriesche, M.D., Stephane Munier, M.Sc., and Christian P. Larsen, M.D., Ph.D.
Introduction
L’objectif de cette étude est de déterminer l’efficacité et la sécurité du BELATACEPT (protéine de fusion comprenant un fragment IgG1 qui se fixe sur les récepteurs CTLA 4 des lymphocytes T cytotoxiques et bloque le signal de co-stimulation transmis par les cellules présentatrices d’antigène via la liaison CD 80 / 86 au CD 28) jusqu’à 7 ans post greffe dans la cohorte BENEFIT.
Méthodes
Etude internationale sur 3 ans, en simple aveugle, en groupes parallèles.
La population source inclut les adultes recevant une transplantation rénale, de donneur vivant ou cadavérique, avec une ischémie froide de moins de 24 heures.
Les critères d’exclusion sont : donneurs ≥60 ans ; donneurs ≥50 ans avec 2 autres facteurs de risque (accident vasculaire cérébral, hypertension artérielle, créatinine > 1.5 mg/dL), antécédent de transplantation d’organe solide sauf rein, transplantation concomitante d’un autre organe solide, réactivité HLA élevée (>50% en première greffe ou >30 % en deuxième greffe).
Pour tous les patients, l’induction est réalisée au Basiliximab, Mycophénolate mofétil, et gluco-corticoides.
Les patients (666) sont ensuite randomisés en 3 groupes entre janvier 2006 et juin 2007 :
– BELATACEPT très intensif (219) : perfusions de 10 mg/kg aux jours 1 et 5, puis aux semaines 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, et 24. Après le sixième mois : perfusions de 5 mg/kg toutes les 4 semaines.
– BELATACEPT moins intensif (226) : perfusions de 10 mg/kg aux jours 1 et 5, puis aux semaines 2, 4, 8, 12. Après le troisième mois : perfusions de 5 mg/kg toutes les 4 semaines.
– CICLOSPORINE (231) : dosage initial entre 4 et 10 mg/kg/j, puis ajustement pour un T0 entre 150 et 300 ng/ml pendant le premier mois puis pour un T0 entre 100 et 250 ng/ml à partir du deuxième mois.
Le critère d’évaluation principal est un critère composite comprenant la survie du patient et la survie du greffon. Les critères secondaires sont la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire DFG estimé selon MDRD), l’incidence du rejet aigu, le développement de DSA, la sécurité (exprimé par cent personnes années).
Résultats
La durée moyenne de suivi était de 84 mois. Le suivi a été complet pour 153/219 BELATACEPT intensif, 163/226 BELATACEPT moins intensif, et 131/215 CICLOSPORINE.
Amélioration de la survie du patient et du greffon avec le BELATACEPT intensif et le BELATACEPT mois intensif versus CICLOSPORINE : risques relatifs de décès ou perte du greffon respectivement de 0.57 (IC 95% 0.35- 0.95, p = 0.02) pour le groupe intensif et de 0.57 (IC 95% 0.35- 0.94, p = 0.02) pour le groupe moins intensif.
Pas de significativité pour la survie du patient ou la survie du greffon prises individuellement.
Amélioration du DFG à 84 mois post greffe dans les groupes BELATACEPT intensif et BELATACEPT mois intensif : DFG moyen Belatacept intensif : 70.4 ml/min/1.73 m2, Belatacept moins intensif : 72.1 ml/min/1.73 m2, Ciclosporine : 44.9 ml/min/1.73 m2 (p<0.001). Cela permet même un gain de fonction rénale : Belatacept intensif : + 1.30 ml/min/1.73 m2 par an (0.83 -1.77), Belatacept moins intensif : + 1.39 ml/min/1.73 m2 (0.93-1.84), Ciclosporine : -1.04 ml/min/1.73 m2 (-0.54 à -1.53) (p<0.001).
Diminution du taux de patients ayant développé des DSA à 84 mois dans les groupes BELATACEPT intensif et BELATACEPT moins intensif versus CICLOSPORINE, respectivement 1.4% (0.28-3.95), 3.1 % (0.84-5.36), 11.6% (7.34-15.91), p<0.001.
Concernant la sécurité, la fréquence cumulative d’effets indésirables graves est équivalente : BELATACEPT intensif 70.8 %, BELATACEPT moins intensif 68.8%, CICLOSPORINE 76%. L’incidence d’infections sévères est similaire : 10.6/100 p-a pour le BELATACEPT intensif, 10.7/100 p-a pour le BELATACEPT moins intensif, 13.3/100 p-a pour la CICLOSPORINE.
Il n’y a pas d’élévation de l’incidence des syndromes lympho-prolifératifs dans les groupes BELATACEPT dans cette étude : chez la patients séropositifs pour l’EBV, l’incidence des cas est de 0.1 cas/100 personne année pour le BELATACEPT intensif, 0.2 cas/100 p-a pour le BELATACEPT moins intensif, 0.1 cas / 100 p-a pour la CICLOSPORINE ; chez les patients séronégatifs pour l’EBV, 1.6 cas /100 p-a pour le BELATACEPT intensif, 0 cas pour le BELATACEPT moins intensif, 0.6 cas / 100 p-a pour la CICLOSPORINE.
Discussion
Cet article met en évidence une réduction de près de 40% du risque cumulé de décès du patient et de perte du greffon à 7 ans avec l’utilisation du BELATACEPT dans les deux schémas thérapeutiques. Deuxièmement, le BELATACEPT permet la diminution du risque de développement de DSA, qui sont directement liés au rejet aigu du greffon. Troisièmement, il permet la conservation d’un meilleur DFG à 7 ans post transplantation, probablement par sa moindre néphrotoxicité.
La sécurité par rapport à la CICLOSPORINE est comparable, même s’il reste à explorer le réel risque d’augmentation du risque de syndrome lympho-prolifératif EBV induit chez les patients EBV-positifs en pré-transplantation, montré dans les essais de phase III, mais sans différence significative dans cette étude.
Pour terminer, nous regrettons que le BELATACEPT n’ait pas été comparé au TACROLIMUS. Cette étude ne montre pas de réelle différence entre les deux schémas thérapeutiques. Nous ne connaissons pas à ce jour l’efficacité et la tolérance dans la population pédiatrique.
Mise en ligne : 10/04/2016
