Un espoir de la thérapie génique : le traitement de la cystinose par greffe de moelle chez la souris
Le mécanisme par lequel une transplantation de cellules souches hématopoïétiques pourrait corriger certaines maladies métaboliques reste controversé : remplacement cellulaire par trans-différentiation, fusion cellulaire ou effet paracrine. La cystinose résulte de l’absence du gène de la cystinosine, transporteur membranaire de la cystine. L’accumulation intralysosomiale de la cystine est responsable de la pathologie. Un modèle de souris KO pour le gène de la cystinosine reproduit la maladie humaine. S. Cherqui et al ont montré chez la souris KO qu’une transplantation de cellules souches hématopoïétiques à partir d’une souris wild-type, corrige tous les signes de la maladie, de même qu’une autotransplantation médullaire après transfection du gène de la cystinosine par un lentivirus.
Cette équipe montre aussi qu’après transplantation médullaire, seules les macrophages résidents du foie et du rein portent le gène corrigé de la cystinosine, mais que la cystinosine était présente dans les autres cellules non porteuses du gène. Leurs recherches pour comprendre le phénomène leur a fait valider l’hypothèse de Tubular Nano Tubes (TNT). Les macrophages développent des TNT qui vont au contact des cellules tubulaires natives. Les membranes du TNT et de la cellule non corrigée corrigée peuvent fusionner, permettant le transfert de vésicules de cystinosine mais aussi de lysosomes dans les cellules malades (voir les superbes vidéos et photos par le lien ci-dessous). Ce modèle montre aussi comment les cellules interstitielles du rein, considérées jusqu’à présent comme de simples agents de surveillance immunitaire, peuvent être des acteurs régulateurs des cellules fonctionnelles du rein.
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L’équipe du Docteur Cherqui a fait une demande auprès de la FDA (Food and Drug Administration) pour transposer à l’homme ce modèle de correction de cette maladie par autotransplantation médullaire après transfection. Malgré le risque de la transplantation médullaire, compte tenu de la gravité de la cystinose (même traitée par Cysteamine), l’autorisation devrait leur être accordée.
Cherqui S. Is genetic rescue of cystinosis an achievable treatment goal? Nephrol Dial Transplant. 2014 29:522-8.
Naphade S, Sharma J, Gaide Chevronnay HP, Shook MA, Yeagy BA, Rocca CJ, Ur SN, Lau AJ, Courtoy PJ, Cherqui S. Brief reports: Lysosomal cross-correction by hematopoietic stem cell-derived macrophages via tunneling nanotubes. Stem Cells. 2015;33:301-9.
Mise en ligne : 10/05/2016
