Maladies rares : L’ARN interférent, un traitement révolutionnaire de l’hyperoxalurie primitive ?
L’hyperoxalurie primitive de type 1 (HP1) est une maladie génétique rare dont l’évolution se fait habituellement vers l’insuffisance rénale terminale. Même si des mesures conservatives peuvent ralentir la progression de la maladie, le seul traitement curatif validé est la greffe combinée foie-rein.
Des Start-up américaines ont mis au point un traitement de l’HP1 basé sur l’interférence ARN. L’interférence ARN (ARNi, « RNAi » en anglais) est une voie de régulation normale du taux d’ARN messagers (ARNm) traduits c’est-à-dire de l’expression post-transcriptionnelle des gènes. Fire et Mello ont obtenu le prix Nobel en 2006 pour l’explication des bases de ce mécanisme (« RNA interference – gene silencing by double-stranded RNA »). L’interférence d’un ARNi avec un ARNm spécifique conduit à sa dégradation ou son inhibition et dans les deux cas de figures à la diminution du taux de protéine synthétisée.
Les auteurs de ce travail ont développé un ARNi qui inhibe spécifiquement l’ARNm du gène HOA1 codant pour la glycolate oxidase (GO), l’enzyme qui permet l’oxydation du glycolate en glyoxylate, le précurseur immediat de la synthèse d’oxalate dans les hépatocytes. Ainsi privé de son substrat, l’oxalate n’est plus synthétisé alors que l’accumulation en amont du glycolate n’a pas de traduction clinique, le glycolate étant parfaitement soluble.
L’administration sous cutanée de cet ARNi à des souris et des rats de type sauvage a conduit à une inhibition puissante, dose dépendante et durable de l’ARNm codant pour la GO. Ce traitement a également permis une réduction de 50% de l’excrétion urinaire d’oxalate dans un modèle de souris HP1 après une seule injection SC, et jusqu’à 98% de réduction d’oxalate urinaire après plusieurs injections dans un modèle de rat hyperoxalurique.
Ces données précliniques sont particulièrement encourageantes et ouvrent potentiellement une ère nouvelle pour le traitement de l’hyperoxalurie primitive. Des essais cliniques avec injections par voie sous cutanée ou intraveineuse d’ARNi ciblant la GO chez des enfants et adultes atteints d’hyperoxalurie primitive de type 1 sont en cours.
Liebow A, Li X, Racie T, Hettinger J, Bettencourt BR, Najafian N, Haslett P, Fitzgerald K, Holmes RP, Erbe D, Querbes W, Knight J. An Investigational RNAi Therapeutic Targeting Glycolate Oxidase Reduces Oxalate Production in Models of Primary Hyperoxaluria. J Am Soc Nephrol 2016. pii: ASN.2016030338 [Epub]
Mise en ligne : 17/10/2016
