Insuffisances et espoirs en pharmacologie de la transplantation
Le devenir, l’efficacité et la toxicité d’un médicament restent un souci constant des néphrologues, notamment en transplantation rénale. Depuis une dizaine d’années, beaucoup de travaux ont essayé, de prédire de façon exacte la dose nécessaire, efficace et non toxique, pour un patient donné, en analysant de nombreux polymorphismes des gènes responsables du métabolisme des médicaments. Le tacrolimus est métabolisé préférentiellement par CYP3A5. Les porteurs de l’allèle *1, nécessitent une dose supérieure de 50%. La proportion de patients *1, varie de 5-15% chez les caucasiens à 30% chez les asiatiques et 70% chez les africains. La non connaissance du génotype expose au risque de sur ou sous dosage.
Deux publications récentes ont analysé les résultats à long terme de l’ajustement précoce de la dose de tacrolimus au génotype de CYP3A5 pour être dans la fenêtre thérapeutique (10-15 ng/ml). Dans l’étude TACTIQUE (1), les 236 patients ont soit reçu du tacrolimus à dose calculée selon le poids soit une dose déterminée selon le poids et leur génotype CYP3A5. Une plus forte proportion de patients était dans la cible thérapeutique à J3 (43.2 vs 29.1%). Dans la deuxième étude (2), selon un même schéma, l’utilisation du génotype ne change pas la proportion de patients dans la cible thérapeutique à J3. Dans ces deux études, ils n’observent pas de différences significatives en termes de devenir de la greffe, survie du patient ou complications de l’immunosuppression.
Il faut sans doute introduire de nouveaux algorithmes plus complexes faisant intervenir le délai post greffe, l’utilisation d’inhibiteurs calciques et de stéroïdes, l’âge du receveur et le génotypage d’autres CYP comme le CYP A4*22 .
Une nouvelle voie de recherche serait de mesurer le taux de médicaments ou son effet, par des mesures intracellulaires ou dans les urines à l’aide de nouvelles techniques (IRM intracellulaire, protéomique, métabolomique, etc…) (3-4).
1-Pallet N, Etienne I, Buchler M, Hurault de Ligny B, Choukroun G, Colosio C, Thierry A, Vigneau C, Moulin B, Le Meur Y, Heng AE, Legendre C, Beaune P, Loriot MA, Thervet E . Long-term clinical impact of adaptation of initial tacrolimus dosing to CYP3A5 genotype. Am J Transplant. 2016 Mar 17.
2-Shuker N, Bouamar R, van Schaik RH, Clahsen-van Groningen MC, Damman J, Baan CC, van de Wetering J, Rowshani AT, Weimar W, van Gelder T, Hesselink DA. A Randomized controlled trial comparing the efficacy of CYP3A5 genotype-based with bodyweight-based tacrolimus dosing after living donor kidney transplantation. Am J Transplant. 2015 Dec 29.
3-Luchinat E, Banci L. A Unique Tool for Cellular Structural Biology: In-cell NMR. J Biol Chem. 2016:291:3776-84
4-Lutsenko S. Introduction to the Minireview Series on Modern Technologies for In-cell Biochemistry. J Biol Chem. 2016:19;291:3757-8.
Mise en ligne : 10/05/2016
