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Polyhydramnios, Transient Antenatal Bartter’s Syndrome, and MAGED2 Mutations

  • Pr Denis MORIN

En cours de grossesse la découverte d’un polyhydramnios fait évoquer différents diagnostics parmi lesquels le syndrome de Bartter. Les différentes anomalies génétiques décrites jusqu’à présent et pouvant être responsables d’un syndrome de Bartter à révélation anténatale sont à l’origine d’un défaut de réabsorption du sodium au niveau de la branche ascendant de l’anse de Henle, responsable d’une polyurie persistante avec fuite sodée.

 

Cependant, toutes les situations n’étaient pas expliquées au plan génotypique et, en particulier, il a été rapporté des cas de syndrome de Bartter à révélation anténatale avec une présentation post-natale sévère mais dont l’évolution a été marquée par une résolution spontanée en quelques semaines du défaut de réabsorption du sodium chez des patients de sexe masculin.

 

Dans cette étude, l’analyse génétique par séquençage d’exome de 15 patients de sexe masculin appartenant à 9 familles a permis de mettre en évidence différents types d’anomalies de MAGED2, gène codant pour le melanoma-associated antigen D2 : MAGE-D2.

  
MAGE-D2 est exprimé de façon prédominante au niveau du tubule rénale dans le rein fœtal comme chez l’adulte, en particulier au niveau de la branche ascendante de l’anse de Henle.

      
L’analyse de l’expression du co-transporteur NKCC2 dans le rein fœtal d’un des cas index a permis de montrer une réduction très significative de l’expression de ce co-transporteur, de même que celle du transporteur NCC situé au niveau du tube contourné distal.

    
Il semble donc qu’une perte de fonction de MAGE-D2 entraine un défaut d’expression membranaire de NKCC2 et de NCC. Ceci semble mettre en jeu un défaut d’interaction entre MAGE-D2 muté et les protéines Gs-alpha et  Hsp40.

    
MAGE-D2, interagit avec des protéines partenaires Hsp40 et Gs-alpha. Hsp40 est une molécule chaperonne intra-cytoplasmique qui intervient dans la régulation du trafic intracellulaire de NKCC2 et NCC.  La protéine Gs-alpha intervient également dans la régulation de l’expression des ces deux transporteurs de sodium, la liaison MAGE-D2 / Gs-alpha pouvant participer à cette régulation.

  

De ce travail il apparait que la protéine MAGE-D2 est essentielle pour permettre une grossesse normale chez les fœtus de sexe masculin avec, en cas de mutation de MAGED2 un risque de polyhydramnios précoce survenant vers la 19° semaine de gestation.

   
Le caractère transitoire de la symptomatologie reste d’explication délicate. Cela pourrait être lié à une augmentation de la synthèse d’AMPc en période post-natale, permettant de restaurer l’expression de NKCC2 et de NCC indépendamment de MAGE-D2. Parallèlement, la correction post-natale de l’hypoxie tissulaire relative existant physiologiquement dans le rein fœtal pourrait également participer à cette restauration de l’expression de ces systèmes de transports tubulaire du sodium.

   
Conclusion
: des mutations pertes de fonction de MAGED2 sont responsables d’un phénotype de type Bartter anténatale précoce et potentiellement sévère mais transitoire chez des fœtus de sexe masculin.

Kamel Laghmani, Bodo B. Beck, Sung-Sen Yang, Elie Seaayfan et al. The New England Journal of Medecine, May,12 2016

Mise en ligne : 21/07/2016

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